Zwei Jahre sind vergangen. Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) und Doug (Justin Bartha) genießen daheim ihr beschauliches Leben. Die Tattoos sind entfernt, die Videos gelöscht. Als die Jungs zuletzt vom Katastrophenmagnet Leslie Chow (Ken Jeong) gehört haben, saß er in einem thailändischen Gefängnis. Seit er ihnen nicht mehr in die Quere kommt, haben sich die Jungs vom K.-o.-Tropfen-Nebel auf dem Streifzug durch die finstersten Viertel von Las Vegas und auch von der Entführung und der bleihaltigen Flucht vor dem Drogendealersyndikat quer durch Bangkok recht gut erholt. Nur ein Mitglied des Wolfsrudels ist nach wie vor unzufrieden: Das schwarze Schaf Alan (Zach Galifianakis) hat immer noch kein Ziel vor Augen – er pfeift auf seine regelmäßige Dosis Medikamente und lässt seinen Impulsen freien Lauf … was bei Alan nur bedeuten kann, dass er wider besseres Wissen total ausflippt, bis ihn eine persönliche Krise schließlich doch dazu bringt, die Hilfe zu akzeptieren, auf die er dringend angewiesen ist. Und damit Alan den ersten Schritt zur Besserung auch wirklich vollzieht, braucht er die Unterstützung seiner drei besten Freunde.